研究実施計画書（研究会議メンバー用計画書）
１．研究の名称：　女性の血清テストステロンレベルと尿失禁の関連についての研究

２．研究の実施体制
・研究機関の名称：よこすか女性泌尿器科・泌尿器科クリニック
・研究責任者氏名：奥井伸雄
・研究分担者氏名：奥井真知子

３．研究の目的及び意義
（1）目的：

尿失禁とは
尿失禁には、咳などの腹圧で尿が漏れる腹圧性尿失禁（Stress urinary incontinence : SUI）、膀胱の神経障害や脊椎の神経障害などをきっかけに急に尿意を感じて漏れる切迫性尿失禁(Urgency urinary incontinence : UUI)、その両方を併せ持つ混合性尿失禁(Mixed urinary incontinence : MUI)などがある。また、UUIは頻尿と合併することが多く、その場合は過活動膀胱（Overactive bladder : OAB）という。本研究のテーマであるMUIは、更年期以降の女性での発症が多く、治療の選択に困る病気である。その理由は、SUIを重視して治療するとUUIが悪化し、UUIを重視して治療するとSUIが治らないからである。

尿失禁治療の現状
（１）SUIの患者では、我が国でもっとも多く行われる治療は、プローリン素材でできた幅1ｃｍ長さ30ｃｍの人工メッシュテープを膣より切開面を置いて挿入する手術であり、その代表的なものが恥骨後式尿道スリング手術(Tensionfree virginal tape : TVT)である。しかし、このTVT手術は、MUIの患者では人工物の異物感が、UUIの悪化を招くことが知られている。また、プローリン素材が人体に悪影響を及ぼすため、膀胱全体にプローリン素材を挿入する手術は米国と英国にて販売禁止になっている。また、尿道に挿入するTVT手術においても慎重な経過観察を必要とされる。
（２）UUIの患者では、過活動膀胱治療薬を投与するが、この投薬にはSUIは治療効果が認められない。その上、過活動膀胱治療薬はβ３受容体刺激薬と抗コリン薬があり、どちらも副作用があり、安易な投与には健康被害の可能性がある。2020年より日本政府はこれらの薬剤の代わりにボツリヌス毒素膀胱注入治療を保険適応としたが、年２回の手術が必要なこと、手術をうけることができない患者では利用できないこと、さらには、ボツリヌス毒素に対するアレルギーなどの問題がある。
（３）近年普及している膣から非蒸散性エルビウムヤグレーザーを照射する手術（Vaginal Erbium SMOOTH™ Laser ：VEL）がある。最初の報告が2015年からで、SUIだけでなく、MUIの改善が報告されている。日本では自費診療として2016年より輸入されており、副作用なく効果が高いために自費診療でありながら、メーカーの調査ではすでに日本で45000人以上、世界で11万人以上の患者がVEL手術を受けている。しかし、ＶＥＬは高価な自費診療であるため治療を受ける患者は限られている。さらに、効果がある症例とない症例と別れてしまうことも報告されている。

尿失禁とテストステロンについて
（４）もともと、SUIのメカニズムはいくつもの因子が合わさっているが、その中心的因子は、骨盤底筋と尿道能力の関係である。尿道能力は、骨盤の恥骨頸部筋膜と骨格筋（肛門挙筋と内閉鎖筋）の相互作用によって構成され、この筋肉は尿道支持ハンモックの作成にて、腹圧がかかったときに適切な尿道閉鎖圧を維持する（文献1）。出産による骨盤底筋の外傷、加齢による神経伝達の低下、血管の萎縮は、尿道のサポートを損ない、尿失禁の可能性を高める。

（５）多くの研究は、女性の肛門挙筋と恥骨頸部筋膜におけるアンドロゲン受容体の存在、ならびに骨盤底に対するアンドロゲンの同化作用を示している（文献2）。動物モデルでは、テストステロン補充により肛門挙筋細胞の肥大と過形成を引きおこすことが報告されている（文献3）。ラットにてSUIをおこすようにした後のテストステロン投与により、肛門挙筋の萎縮が減少し、バルサルバ漏出点圧が低下したとしている（文献4）。しかし、SUIの女性におけるテストステロンの役割を調査した論文は米国の１報告にすぎない（文献４）。この研究では、大規模な人口ベースの女性コホートにおいて、血清テストステロンレベルと尿失禁の愁訴との間に関係が存在するかどうかを判断している。実験的証拠は、アンドロゲンが骨盤底筋を強化する可能性があることを示唆しているため、血清テストステロンが低い女性は失禁を経験する傾向が高いと仮定し調査された。

証拠不十分ながら海外のガイドラインでは項目に存在するほど広まっている
（６）ここで、EUや米国のガイドラインでは、女性尿道に対してテストステロン補充療法が項目に挿入された。これは、海外の臨床現場で尿道にはテストステロンが反応する経験的証拠から、多くの臨床医が選択してしまうからである。テストステロン補充は、乳がんサバイバーのようにエストロゲンを使用できない患者に対して、期待される性ホルモンであることも広く使われる理由と考えられる。しかし、あくまでエビデンスが不足している状況で、このまま継続的に女性へのテストステロン投与が普及するとは考えられない。
まずは、最初に、日本人において、尿失禁とテストステロンの関係は明らかになっていないことから研究を始めるべきである。

（2）意義：本研究により、臨床データを後ろ向きおよび前向きに集積し、テストステロン内分泌検査を中心にデータを比較する。日本人で、はじめて調査されることになる。

４．研究の方法及び期間
（1）方法：(予備試験、トレーニング期間、事前アンケート、解析方法　等)
すべての患者に対して同意書をうける。その上で、
クリニックホームページ（あるいは病院ホームページ）ならびに協力依頼(オプト・アウト)に関する掲示を行う。
オプト・アウトの申し出がない患者を対象に、まず、以下の検討を行う。オプト・アウトの申し出があった場合は、その時点で対象から削除する。

ⅰ）ホルモンの評価
研究用調査対象は、総テストステロン。
臨床目的に計測される関連ホルモンは、 LH、FSH、PRL、E2、hCG、コルチゾール、ACTH
（これらのデータは、BML社によるクロマトグラフィー法で、そのBML社報告書は患者カルテにスキャナされたのちに、患者に返却される）

ⅱ）尿失禁および一般的な所見の評価
ii-a) 尿失禁の種類（過活動膀胱質問票ＯＡＢＳＳ、国際尿失禁スコアICIQ-SF,
ii-b) 患者情報：年齢、性別、人種、出産歴、閉経、静脈穿刺の時間。
理学所見：身長、体重、体脂肪率、指極長、肥満度指数、手指長、糖尿病、肛門性器間距離、握力、皮疹の有無、Tanner 分類、内診所見 画像所見：エコーで得られた尿道体積、膀胱所見、性腺系脈管の径や破格の有無
治療内容：処方薬の履歴、手術の履歴

ⅲ）統計分析の評価
カテゴリ変数と連続変数の違いは、ピアソンのカイ2乗検定とスチューデントのt検定によってそれぞれ評価する。尿失禁と血清テストステロンの最低四分位数との関連を、加重多変量ロジスティック回帰モデルで評価する。ORと95％CIは、腹圧性尿失禁SUI、切迫性尿失禁UUI、混合性尿失禁MUIなど結果ごとに計算する。年齢、BMI、糖尿病、人種、出産歴、閉経状態、および静脈穿刺の時期について調整する。統計的有意性は、p <0.05とする。

①研究のデザイン
☑観察研究　⇒　☑分析的研究
（横断研究、生態学的研究、症例対照研究、コホート研究）
□記述的研究　（ケースシリーズ研究、症例報告）

□介入研究　⇒　□前後比較研究
□クロスオーバー試験
□比較臨床試験(準ランダム化比較試験)
□ランダム比較試験
②予定研究対象者数：　　　約300名
③設定根拠：　必要症例数は過去の論文が存在しないため、よこすか女性泌尿器科・泌尿器科クリニックに1年間に訪れる新規患者数の30%とした。
④統計解析の方法：上記参照。
⑤すべて承認された方法で検出する

（2）研究期間：研究倫理審査委員会承認日～(西暦)　 2023年８月30日

５．研究対象者の選定方針
（1）収集期間：2019年9月1日～　2023年8月30日
（2）収集方法：女性泌尿器科の診察をもとめた患者すべてから、希望者を募る
（3）研究対象者：20歳以上の女性尿についての主訴を持ち合わせる患者

６．研究の科学的合理性の根拠
本研究デザインは横断研究である。参考にする米国の文献は、国家プロジェクトで募集した3000人である。当院の規模から考えて300人が妥当である。

７．インフォームド・コンセントを受ける手続き等（指針第５章第12に従うこと）
（１）☑ インフォームド・コンセントを行う
□インフォームド・コンセントを行わない
（２）□新たに試料・情報を取得して研究を実施
□侵襲を伴う研究
□侵襲を伴わない研究：（介入を行う研究　・　介入を行わない研究）
☑人体取得の試料を用いる
□人体取得の試料を用いない：（アンケート　・インタービュー　・観察等）
□要配慮個人情報　（含む　・　含まない）
□自らの研究機関において保有している既存試料・情報を用いて研究
□他の研究機関に既存資料・情報を提供しようとする場合
（倫理指針ガイドラインに従い、記録を作成する）
□上記の手続きに基づく既存試料・情報の提供を受けて研究を実施しようとする場合
（倫理指針ガイドラインに従い、記録を作成する）

８．個人情報等の取扱い
必要情報を抽出したデータは直ちにカルテ番号、患者氏名を削除し、データはすべて鍵がかかるハードディスクに保管する。ウイルス感染にも最新の専用ソフトで細心の注意を払うこととする。
患者情報の管理は研究代表者（奥井）が行うこととし、PCやハードディスクが置かれている部屋は常に施錠し、盗難にも気を付ける。
☑匿名化　（対応表：　有　・　無　）
□匿名加工情報　（方法：　　　　　　　　　　　　　）
□非識別加工情報（方法：　　　　　　　　　　　　　）
□共同研究機関：共同利用する個人情報の項目

９．研究対象者に生じる負担並びに予測されるリスク及び利益、これらの総合的評価並びに当該負担及びリスクを最小化する対策、安全への配慮
（１）負担：軽微な侵襲。（人を対象とする医学系研究に関する倫理指針 6 ⑵の「軽微な侵襲」平成 19 年文部科学省・厚生労働. 省告示第1号。）
（２）リスク：患者の健康に影響を及ぼすようなリスクは発生しないが、患者データを用いるため、個人情報の漏洩の可能性がある。
（３）利　益：日本人女性におけるテストステロンと尿失禁の研究に貢献できる可能性がある。
（４）総合的評価：研究対象者に研究のために発生する負担やリスクはほとんどなく、医療の進歩に寄与できる研究であると考えられる。
（５）当該負担及びリスクを最小化する対策：個人情報の扱いに注意を払う。

１０．試料・情報(研究に用いられる情報に係る資料を含む)の保管および廃棄の方法
☑新たに試料を取得　／　☑過去の試料を使用
（１）試料の種類：抜去歯、血液、組織、細胞、X線、CT、カルテ、アンケート、他（　　　）
（２）保管方法：　鍵でロックされた外付けのハードディスクに保存する。ハードディスクは施錠できる部屋に保管し、基本的にインターネット接続がない状態で使用する。ウイルス感染による漏洩が生じないよう、最新のウイルス感染対策ソフトで毎日、チェックを実施する。
（３）保管期間：
☑論文等の発表から5年間
□研究全体の終了日から5年を経過した日又は該当研究結果の最終の公表について報告され
た日から5年を経過した日のいずれか遅い日までの期間
※介入研究・侵襲有（軽微な侵襲を除く）の場合
□その他（具体的に：　　　　　　　　　　　　　　　　　　）
（４）廃棄方法： PC上でウイルス感染対策ソフトにより復元不可能な削除を行う。

１１．研究機関の長への報告内容及び方法
研究倫理委員会が定める様式７により、年度末に研究の進捗状況等を報告する。

１２．研究の資金源等、研究機関の研究に係る利益相反（COI）及び個人の収益等、研究者等の研究
に係る利益相反に関する状況
（１）資金源
□ 講座(分野)研究費　　　　□科学研究費補助金
□ 企業(企業名：　　)　　　□産学連携資金（　　　）　　□その他（　　　　　　　　）
（２）利益相反（COI）
□利益相反（COI）委員会申請中
□利益相反（COI）委員会承認済み
☑該当なし

１３．研究に関する情報公開の方法
☑公表する：内容　研究成果を匿名化して学会講演、学術誌、論文等で発表する。
□公表しない：理由
☑本人、家族(遺族含)への開示：（原則開示　・希望開示　・原則開示しない）

１４．研究対象者等及びその関係者からの相談等への対応
□相談窓口を設ける：
☑相談窓口を設けない：　研究責任者及び担当者が診療室あるいは電話等で随時対応する。

１５．代諾者等からインフォームド・コンセントを受ける場合の手続き
☑該当しない　⇒　理由：　　代諾者を必要とする患者を含まない。
□該当する：（未成年者、家族、親族、遺族、同居者、後見人、保佐人、介護者、施設長等）

１６．インフォームド・アセントを得る場合の手続き
☑該当しない
□該当する（未成年者、判断できない障害者、認知症患者、他　　）

１７．研究対象者に緊急かつ明白な生命の危機が生じている状況における研究を実施する場合
倫理指針第12の６の規定に掲げる要件のすべてを満たしていることについて判断する方法
□該当する　　　判断する方法：
☑該当しない

１８．研究対象者等に経済的負担又は謝礼がある場合、その旨及びその内容
（１）費用負担　☑無
□有　内容：
（２）謝 礼　☑無
□有　内容：

１９．侵襲(軽微な侵襲を除く)を伴う研究の場合、その旨及びその内容
☑該当しない
□該当する：内容

２０．侵襲を伴う研究の場合、当該研究によって生じた健康被害に対する補償の有無及びその内容
☑該当しない：内容
□該当する：内容

２１．通常の診療を超える医療行為を伴う研究の場合、研究対象者への研究実施後における医療の
提供に関する対応
☑該当しない
□該当する　：対応

２２．研究の実施に伴い、研究対象者の健康、子孫に受け継がれ得る遺伝的特徴等に関する重要な知見
が得られる可能性がある場合、研究対象者に係る研究結果(偶発的所見を含む)の取扱い
☑該当しない
□該当する：　□伝えない
□本人に伝える⇒

２３．研究に関する業務の一部を委託する場合、当該業務内容及び委託先の監督方法
☑該当しない
□該当する　内容：

２４．研究対象者から取得された試料・情報について、研究対象者等から同意を受ける時点では特定さ
れない将来の研究のために用いられる可能性又は他の研究機関に提供する可能性がある場合、その
旨と同意を受ける時点において想定される内容
□該当しない
☑該当する　内容：データを利用した様々な臨床研究を行う可能性があるため、将来、類似した研究にデータを利用する可能性がある点について説明する。

２５．倫理指針第２１の規定によるモニタリング及び監査を実施する場合、その実施体制及び実施手順
☑該当しない　(現在の時点では実施しない)
□該当する　内容：

(様式3)
研究説明書（被験者様用）

１．研究の名称：　女性の血清テストステロンレベルと尿失禁の関連についての研究
この研究は、倫理審査委員会の許可を受けています。

２．倫理審査機関の名称：　　　　　　神奈川県保険医協会倫理審査委員会
研究責任者：　よこすか女性泌尿器科・泌尿器科クリニック
院長　奥井伸雄
連絡先：　TEL 046-823-8456　e-メール：okui_nobuo@yahoo.co.jp

３．研究の目的及び意義
（1）目的：テストステロンは、男性ホルモンと呼ばれるものですが、女性にも男性にも存在します。男性においては、以前より尿失禁との関係が示唆されてきましたが、近年女性においても尿失禁との関係が注目されています。このため、本研究では、テストステロンのデータと排尿に関するデータとの関係を調べます。

（2）意義：この研究が成功すれば、性ホルモン学への貢献ができます

４．研究の方法及び期間
（1）方法：この研究のために、治療目的の採血の際に追加で血液をサンプリングします。その量は5ml未満で、身体に負担がありません。
（2）期間：研究倫理審査委員会承認日～（西暦）2023年８月30日

５．研究対象者として選定された理由
この研究には排尿の悩みで受診された『よこすか女性泌尿器科・泌尿器科クリニック』の患者全ての方を、研究対象者として選定させていただく予定です。

６．研究対象者に生じる負担並びに予測されるリスク及び利益
（１）研究対象者に生じる負担：　　　　負担はありません。
（２）予測されるリスク及び利益：　今回の研究により発生する新たなリスクはありません。ご協力いただいた研究対象者の方に直接、利益になることは少ないですが、医療の進歩にご貢献いただけると思います。

７．研究が実施又は継続されることに同意した場合であっても随時これを撤回できること
研究へのご協力は患者様の自由意思です。ご協力いただけない場合は、お気軽に研究代表者（よこすか女性泌尿器科・泌尿器科クリニック　奥井）までお申し出ください。直ちに、研究対象者から除外させていただきます。本研究にご協力いただけない場合でも、本院での診療や対応に不利益は一切ございません。
お申し出は研究期間中、いつでも結構ですが、既に研究成果が論文などで公表されていた場合やデータが完全に匿名化されて特定できない場合は、除外できない場合がございます。

８．研究が実施又は継続されることに同意しないこと又は同意を撤回することによって不利益な扱い
を受けることはありません。

９．研究に関する情報公開の方法
☑公表する：内容　研究成果は学会講演、学術誌、論文等で発表する予定ですが、個人の情報を公開することは全くありません。
□公表しない：

１０．研究に関する資料の開示の方法
（１）研究の方法に関する資料　☑入手できる　（手続き　テストステロンの値は、他の採血データとともに本人にお渡しします　　　　　）
□入手できない（理由　。）
（２）研究の方法に関する閲覧　☑閲覧できる　（手続き　研究代表者への申出により、御自身のデータについては閲覧していただくことはできます。　）
□閲覧できない（理由　　　　　　　）

１１．個人情報等の取扱い
☑匿名化　（対応表：　有　・　無　）
□匿名加工情報　（方法：　　　　　　　　　　　　　）
□非識別加工情報（方法：　　　　　　　　　　　　　）
□共同研究機関：共同利用する個人情報の項目

１２．試料・情報の保管及び廃棄の方法
（１）保管方法：鍵でロックされた外付けのハードディスクに保存します。ハードディスクは施錠できる部屋に保管し、基本的にインターネット接続がない状態で使用します。ウイルス感染による漏洩が生じないよう、最新のウイルス感染対策ソフトで毎日、チェックを実施いたします。
（２）保管期間：
☑論文等の発表から5年間
□研究全体の終了日から5年を経過した日又は該当研究結果の最終の公表について報告され
た日から5年を経過した日のいずれか遅い日までの期間
※介入研究・侵襲有（軽微な侵襲を除く）の場合
□その他（具体的に：　　　　　　　　　　　　　　　　　　）
（３）廃棄方法：PC上でウイルス感染対策ソフトにより復元不可能な削除を行います。

１３．研究の資金源等、研究機関の研究に係る利益相反及び個人の収益等、研究者等の研究に係る
利益相反に関する状況
（１）資金源
□ 講座(分野)研究費　□ 科学研究費補助金(種目：基盤研究（C）)　□ その他(　　　 　)

（２）利益相反（COI）
□利益相反（COI）委員会申請中
□利益相反（COI）委員会承認済み
☑該当なし

１４．研究対象者等及びその関係者からの相談等への対応について
ご相談やご要望に関しては、研究代表者（奥井）が対応させていただきます。

１５．研究対象者等に経済的負担又は謝礼について
（１）費用負担　☑無
□有　(内容：　　　　　)
（２）謝 礼　☑無
□有　(内容：　　　　　)

１６．通常の診療を超える医療行為を伴う研究の場合、他の治療方法等に関する事項
☑該当しない
□該当する（事項：　　　　　）

１７．通常の診療を超える医療行為を伴う研究の場合には、研究対象者への研究実施後における医療の
提供に関する対応
☑該当しない
□該当する（対応：　　　　　）

１８．研究の実施に伴い、研究対象者の健康、子孫に受け継がれ得る遺伝的特徴等に関する重要な知見
が得られる可能性がある場合について
☑該当しない
□該当する（対応：　　　　）

１９．侵襲を伴う研究について
☑該当しない
□該当する（内容：　　　　）

２０．取得された試料・情報について、将来の研究等で用いられる場合について
□該当しない
☑該当する（内容：本研究では患者様のデータを利用させていただき、様々な臨床研究を行っております。将来、類似した研究にデータを利用させていただく場合がございます。）

２１．侵襲（軽微な侵襲を除く。）を伴う研究であって介入を行う場合について
☑該当しない
□該当する（対応：